Το 2005 ο Αστέρας κέρδισε την άνοδό του στις επαγγελματικές κατηγορίες και μαζί το δικαίωμα συμμετοχής στο Κύπελλο Ελλάδας. Στις 12 Αυγούστου του ίδιου έτους έδωσε το πρώτο του παιχνίδι για το θεσμό, κερδίζοντας εκτός έδρας την Αχαϊκή (1-2). Έκτοτε συμμετέχει κάθε χρόνο στη συγκεκριμένη διοργάνωση στην οποία κάνει σέντρα την Τετάρτη (28/10, 19:30) απέναντι στην Καλλονή για 11η σερί φορά.

Στην πορεία των 10 ετών στο Κύπελλο Ελλάδας, ο Αστέρας έχει καταφέρει να αγωνιστεί μία φορά σε τελικό, ενώ άλλες δύο φορές σταμάτησε στα ημιτελικά. Στις δύο πρώτες σεζόν σταμάτησε στους "32", ενώ την επόμενη αποκλείστηκε στους "16". Ακολούθησε η πρώτη μεγάλη επιτυχία (2008-2009) και όταν και έφτασε έως τα ημιτελικά όπου τον σταμάτησε ο Ολυμπιακός.

Στην ίδια φάση του θεσμού έφτασε και τρία χρόνια αργότερα (2011-2012) με τον Ατρόμητο αυτή τη φορά να του φράζει το δρόμο για τον τελικό. Κάτι που δεν μπόρεσε να κάνει ο ΠΑΟΚ την επόμενη σεζόν (2012-2013), με αποτέλεσμα ο Αστέρας να βρεθεί στον πρώτο τελικό της ιστορίας του όπου και ηττήθηκε στο ΟΑΚΑ από τον Ολυμπιακό στην παράταση (1-3).

Οι δύο τελευταίες χρονιές δεν συνδυάστηκαν από παρόμοιες επιτυχίες καθώς οι κιτρινομπλέ αποκλείστηκαν στη φάση των "16", πρόπερσι από τον Ολυμπιακό και πέρσι από τον Ηρακλή.

2005-2006

Β' Γύρος: Αχαϊκή - Αστέρας 1-2

Γ' Γύρος: Αστέρας - Χαϊδάρι 1-0

Φάση των ''32'': Αστέρας - Καλαμαριά 0-0 (2-3 πέν.)

2006-2007

Β' Γύρος: Θερμαϊκός - Αστέρας 0-0 κ.α., 1-2 παρ

Φάση των ''32'': Αστέρας - Ξάνθη 0-1

2007-2008

Φάση των ''32'': Μεσσηνιακός - Αστέρας 0-2

Φάση των ''16'': Αστέρας - Ατρόμητος 0-1

2008-2009

Φάση των ''32'': Καλαμαριά - Αστέρας 0-1

Φάση των ''16'': Αστέρας - Ηρακλής 2-0

Προημιτελικά: Πανιώνιος - Αστέρας 0-1, 0-1

Ημιτελικά: Αστέρας - Ολυμπιακός 2-2, 1-2

2009-2010

Φάση των ''32'': Αιγάλεω - Αστέρας 0-3

Φάση των ''16'': Αρης - Αστέρας 2-0

2010-2011

Φάση των ''32'': Πιερικός - Αστέρας Τρίπολης 1-3

Φάση των ''16'': Αστέρας - Ολυμπιακός 0-1

2011-2012

Φάση των ''32'': Προοδευτική - Αστέρας 0-5

Φάση των ''16'': Γιάννινα - Αστέρας 1-4

Προημιτελικά: Αστέρας - Κέρκυρα 1-0

Ημιτελικά: Ατρόμητος - Αστέρας 0-0, 2-2

2012-2013

Φάση των ''32'': Λάρισα - Αστέρας 0-0, 1-4

Φάση των ''16'': Ολυμπιακός Βόλου - Αστέρας 1-1, 0-2

Προημιτελικά: Πλατανιάς - Αστέρας 1-2, 1-3

Ημιτελικά: ΠΑΟΚ - Αστέρας 2-1, 0-2

Τελικός: Αστέρας - Ολυμπιακός 1-3

2013-2014

Φάση των ''32'': Αστέρας - Χανιά 0-0, 1-0

Φάση των ''16'': Ολυμπιακός - Αστέρας 4-0, 1-0

2014-2015

Φάση ομίλων: Αιγινιακός - Αστέρας Τρίπολης 1-4

Φάση ομίλων: Αστέρας - Καλλονή 2-1

Φάση ομίλων: Τύρναβος - Αστέρας 1-1

Φάση των ''16': Ηρακλής - Αστέρας 1-1, 1-0